今日，顶级学术期刊《自然》以加速预览的形式发表了抗新冠药物的最新论文。研究人员筛选了约18,000 种不同的药物，发现了一些具有抗病毒活性的潜在疗法，其中一些已获得监管机构批准用于治疗COVID-19，证明了他们筛选方法的可靠性。该研究还发现了一种新型疗法，当与现有抗病毒药物联合使用时，有望产生协同效应，更好地治疗COVID-19。这也给未来的临床发展带来启发。
论文中，科学家指出，新型冠状病毒等RNA病毒使用一种依赖于RNA的RNA聚合酶（RdRp）来复制RNA，而一类名为核苷类似物的药物可以干扰这一步骤，导致病毒传播的过程RNA复制终止或发生突变，最终抑制病毒复制。在其他疾病领域，许多核苷类似物已获得批准。考虑到RdRp的结构在不同病毒中相对保守，现有的一些核苷类似物也可能对新冠病毒有抑制作用。
为了快速找到这些潜在的药物，科学家们利用人类呼吸道细胞来筛选小分子化合物库。这些化合物库包括已批准的药物、临床开发的药物或已知具有抗病毒活性的药物，总计约18,000种。研究人员首先使用这些药物治疗人类呼吸道细胞，然后用新型冠状病毒感染它们。 48小时后，他们定量评估了感染的严重程度。
在综合评估抑制新冠病毒的能力及其毒性后，研究人员发现了122种不同的化合物分子。它们属于不同的类型，其中约13%是核苷类似物。由此，研究人员发现了瑞德西韦和莫努匹拉韦这两种已获得全球多个监管机构批准的抗COVID-19疗法，也验证了其筛查系统的可靠性。
值得一提的是，核苷类似物不仅可以通过模拟核苷来影响DNA或RNA的复制，还可以影响抑制核苷合成所需的酶，从而抑制核苷合成。在这次大规模筛选发现的核苷类似物中，有一些具有抑制核苷合成的功能。这些分子在发挥抗病毒功效的浓度下对细胞没有毒性。此外，不同的分子也具有细胞特异性。例如，一种名为结核菌素的分子在Calu-3（本研究中使用的细胞系）、Caco-2 和Huh7.5 细胞系中具有抗病毒活性，而一种名为硫鸟嘌呤和6-巯基嘌呤的分子在Calu-3 细胞系中具有抗病毒活性。 -3和A549-Ace2细胞系。
这一发现具有重要意义，因为相同的核苷类似物如果作用于不同的途径，可能会发挥“一加一大于二”的协同效应。在这项研究中，科学家们还通过筛选发现了三种分子：DHODH抑制剂BAY-2402234和Brequinar，以及UMPS抑制剂吡唑呋林。它们都能够抑制嘧啶生物合成并且在所使用的细胞系中具有低毒性。此外，他们还证实，这三个分子的功能只是抑制嘧啶合成，因为如果提供额外的胞嘧啶和/或尿嘧啶，这些分子就失去了抑制新冠病毒的能力。
随后，研究人员发现两种DHODH抑制剂与瑞德西韦或莫努匹拉韦联合使用时可以发挥“惊人”的协同作用。同样，吡唑呋林与瑞德西韦或莫努匹拉韦联合使用时也会产生协同效应。相反，如果单纯将瑞德西韦与莫努匹拉韦联合使用，效果只是相加，但达不到“一加一大于二”。
对于不同的新冠病毒变种（、、、），研究人员已经证实这些抗病毒疗法可以有效。尽管其背后的机制尚不清楚，但研究人员指出，如果抑制嘧啶合成，就可以更有效地抑制新冠病毒。这也可能会激发未来新的药物开发思路，有望为临床实践带来新的治疗方法。
