科学家利用小鼠模型研究情绪创伤对后代的表观遗传和行为影响
新浪科技讯北京时间9月27日消息，据外媒报道，在巴基斯坦SOS儿童村孤儿院，孩子们的生活从一开始就很困难。许多孩子失去了父亲。在保守的巴基斯坦社会，这实际上也意味着失去母亲：贫穷的寡妇常常很难找到足够的工作来养家糊口，可能不得不放弃孩子。塔木尔坦、拉合尔和伊斯兰堡的孤儿院为孩子们提供了庇护所和医疗护理，并将他们送到当地学校，试图提供尽可能最好的支持，但尽管如此，孩子们仍然表现出类似于创伤后应激障碍的症状(PTSD)，包括焦虑和抑郁。
研究人员正在试图了解与父母分离的情感创伤是否会引发儿童微妙的生物变化，这些变化如此持久，以至于孩子们甚至可能将其遗传给自己的后代。
也许这个想法在20 年前会被嘲笑，但今天，个人的经历可能会改变其后代的细胞和行为的假设已被广泛接受。在动物中，暴露于压力、寒冷或高脂肪饮食已被证明会引发后代的代谢变化，而对暴露于创伤条件的人类（包括大屠杀幸存者的后代）的小规模研究表明，他们的孩子经历了微妙的身体和健康变化。
这一变化的影响是深远的。如果我们的经历对我们的孩子或孩子的孩子产生影响，那么它可以成为反对从吸烟到导致家庭分裂的移民政策等问题的有力论据。如果你仔细想想，这确实很可怕。如果你的祖母和祖父所接触的东西改变了你患病的风险，那么也许我们今天所做的那些我们认为已被消除的事情会影响我们的曾曾孙。
创伤和表观遗传学
一个男孩刚刚为表观遗传学研究提供了血液样本
动物研究表明表观基因组变化可以代代相传。表观基因组是影响基因表达方式的一组生物因素。如果创伤可以引发人类的表观遗传变化，那么这种变化可以作为生物标志物来识别那些患有精神疾病或其他健康问题的风险更大的人。个人，并作为可能扭转这种影响的干预措施的目标。
但证明情感创伤（与身体压力不同）可以遗传给后代并不容易。困难在于如何区分哪些是通过社会交往遗传的，哪些不是，这是人类尚未解决的问题。
该领域的一些知名人士也担心这种观点可能会产生危险的后果。纽约西奈山伊坎医学院的Rachel Yehuda 研究了40 名大屠杀幸存者的孩子，发现他们的应激激素皮质醇基线水平较低，并且具有独特的DNA 甲基化模式。一种表观遗传标记，但她去年在一篇论文中表示，现在得出创伤导致遗传性变化的结论还为时过早，并暗示媒体报道可能具有误导性。使人们错误地认为一代人所遭受的创伤将永久地遗传给后代。对最初的发现有很多过度解释，公众对表观遗传学的看法可能永远不会得到证实。
苏黎世大学实验室的研究人员目前正在收集巴基斯坦孤儿和与父母同住的同学的血液和唾液样本，希望了解失去和被迫分离的创伤是否在细胞水平上留下了可识别的痕迹。为了证实这种跨代遗传，必须对这些孤儿进行多年的研究，直到他们有了自己的孩子。
并非所有遗传特征都植根于DNA。这个想法可以追溯到半个多世纪前，早期对玉米的研究表明，具有相同DNA的植物具有不同的特征，例如持续数百代的籽粒颜色，最初引起了广泛关注。这是有争议的，因为遗传学家认为这是拉马克思想的复兴，而不是达尔文思想的复兴。
然而，许多生物学实验表明，表观遗传是真实存在的。研究人员发现，在像秀丽隐杆线虫这样的简单生物体中，基因一旦通过改变其产生的RNA而被关闭，就会在80代或更长时间内保持沉默。有些例子甚至更引人注目：当水蚤暴露在捕食者的气味中时，它们的后代会长出尖尖的、装甲的头部。在小鼠中，当亲代小鼠改变饮食、暴露于低温或毒素时，它们的后代会表现出行为变化并增加体重。
人类流行病学研究也揭示了类似的模式。最著名的例子之一是荷兰冬季饥荒。第二次世界大战后的几个月里，饥荒袭击了荷兰。在食物短缺期间怀孕的妇女所生的孩子比刚出生的同龄人更早死亡，而且患肥胖症、糖尿病和精神分裂症的比例也更高。对其他群体的研究表明，父母从小就挨饿的孩子更有可能患心脏病，即使在子宫里也是如此。一项历史记录显示，如果参加美国内战的士兵的儿子曾当过战俘，他们的儿子会比其他退伍军人的儿子死得更早（研究人员排除了社会经济地位和孕产妇健康等因素）。
尽管如此，对人类的研究仍面临着明显的反对意见：创伤可能是通过养育而不是表观遗传学传播的。例如，战俘经历可能会损害他们儿子的生活，使这些退伍军人成为可怜的父亲。与童年时挨饿或在大屠杀中幸存下来的父母一起成长的心理影响本身就足以塑造孩子的行为。为了回答这个问题，我们需要使用小鼠模型。
小鼠干预实验
研究人员将第一代实验小鼠的母亲与其后代分开。受到创伤的小鼠的后代经历了表观遗传变化和行为变化。
研究人员于2001 年开始设计一项老鼠干预实验，该实验可以重现童年创伤的各个方面，以不可预测的时间间隔将母鼠与幼鼠分开，并将母鼠限制在管子中。或者让他们掉进水里，进一步扰乱养育过程。这两种治疗对小鼠来说都是有压力的经历。当母鼠带着幼鼠回到笼子时，它们会变得疯狂、不安，并且经常忽视幼鼠，这增加了幼鼠的分离压力。
这些小鼠被有目的地承受痛苦，并且受人类状况启发的范式正在应用于它们，以更好地了解儿童健康。
正如预期的那样，压力大的母亲的幼崽成年后表现出行为变化。但令人惊讶的是，这种行为变化在一个又一个的后代中持续存在。起初，这可能是幼崽自身行为的结果：受过创伤的幼崽长大后可能会成为贫穷的父母，重复它们在童年时期经历的忽视，因此它们可能只是在传承持久的行为遗产。心理效应可以解释人类的类似现象。
为了排除这种可能性，研究人员只对雄性小鼠进行了研究，用受过创伤的雄性小鼠来繁殖未受过创伤的幼稚雌性小鼠，然后将雄性小鼠从雌性小鼠的笼子里移走，这样它们的行为就不会受到影响。后人。断奶后，小鼠被分在不同的组中，以防止幼仔加强彼此的行为。
该实验室重复了这个过程六代人。研究人员发现，受到压力的雄性老鼠的后代表现出更多的危险行为，例如探索悬挂在地面上的平台的暴露区域。当落入水中时，它们比对照小鼠更早放弃并停止游泳，这是抑郁行为的一个指标。
与sncRNA有关吗？
科学家们寻找可以解释小鼠经历的创伤如何影响其后代的分子变化
科学家们收集了小鼠血液、肝脏、乳汁、微生物和组织样本，这些样本将作为档案保存在-80摄氏度下，提供10多年的数据。
创伤的生物标志物可能隐藏在这些数据和样本中，等待被发现。许多哺乳动物表观遗传学的早期研究都集中在DNA 甲基化上，用关闭基因的甲基标记DNA，但这些变化似乎不太可能直接遗传：在哺乳动物中，当卵子和精子结合在一起形成胚胎时，甲基化本质上是丢失的。
其他研究人员仍然认为甲基化可能发挥一定作用，但他们也关注小非编码RNA (sncRNA)。这是一类富含信息的微小分子。大多数RNA是从DNA复制而来，然后充当指示细胞核糖体产生特定蛋白质的信使。然而，细胞也含有不产生蛋白质的短链RNA。这些非编码RNA 可以搭载信使RNA，干扰或放大它们的功能，从而或多或少地产生某些蛋白质。
压力可能会影响sncRNA 并导致许多其他生化变化，从皮质醇等激素水平升高到炎症。研究人员重点关注精子中的sncRNA，在新形成的精子成熟的几周内，它们可能特别容易受到压力的影响。后来，当精子和卵子结合在一起时，改变的sncRNA 可以在发育的最早阶段改变蛋白质的产生，其影响会波及数百万个随后的细胞分裂。当这些细胞成为受精卵时，会产生大量信号。如果父亲携带的小非编码RNA影响母亲的RNA，就可以改变胚胎发育的轨迹。
有证据表明，创伤会影响精子中的sncRNA，并且这种影响可能会遗传给后代。当小鼠处于青春期时，研究人员用狐狸气味、声音和明亮的灯光对小鼠进行应激，然后检查它们精子和后代中的sncRNA。该研究发现9 种sncRNA 存在差异，其中一种调节SIRT1。 SIRT1 是一种影响新陈代谢和细胞生长的基因。
随后，研究人员合成了具有类似变化的RNA分子，并将其注射到早期胚胎中。当这些胚胎发育成成人时，它们携带与精子中类似的RNA 变化。经过一段时间的压力后，第二代小鼠的皮质酮水平也较低，皮质酮相当于小鼠体内的皮质类固醇。酒精，如果产生相同的RNA变化，就会产生具有相同表型的后代。
当性小鼠在年幼时受到创伤时，类似的RNA 变化也会出现。它们具有较高水平的特定sncRNA，包括在应激反应中发挥重要作用的miR-375，这些分子的变化解释了记录的一些遗传行为特征。在一项实验中，研究人员将受过创伤的雄性小鼠精子的RNA 注射到未受过创伤的亲本小鼠的受精卵中，结果发现实验小鼠也出现了相同的行为变化。
尽管在小鼠实验中已经确定RNA 的变化导致了行为和生理变化，但其他一切都很难理清，尤其是在人类身上。这个领域在过去5年里取得了长足的进步，但我们仍然不知道人类身上发生了什么，因为没有受控的环境。
从老鼠到人类
母鼠所受的创伤会影响后代老鼠的行为，就像图中三代的三只雄性老鼠一样。他们都没有因分离而直接受到创伤，但他们的行为都表现出表观遗传变化。实验组与正常对照组也存在差异
研究人员已经掌握了小鼠的数据，并一直在寻找人类类似的表观遗传变化。通过分析2005 年至2008 年部署到阿富汗之前和之后收集的荷兰士兵的血液样本，研究人员正在与法国尼斯的临床医生合作，分析2015 年恐怖袭击幸存者的血液样本。
其他研究人员发现士兵血液中的sncRNA 发生了变化。例如，2017 年，荷兰研究人员发现，遭受战斗创伤的士兵在数十组sncRNA 中表现出可识别的差异，其中一些与PTSD 相关。但曼苏伊并没有在小鼠体内发现同样的RNA 变化。这可能是因为士兵们的样本是很多年前的，或者仅仅是因为老鼠和人有很大不同，显示出老鼠模型的局限性。但这可能只是意味着表观遗传变化对创伤的类型和时间很敏感。老鼠永远无法完美地复制人类的痛苦，研究它的最好方法是选择一组经历过与我们的模型尽可能相似的情况的人。
这就是巴基斯坦孤儿研究发挥作用的原因。儿童早期的情感创伤可能与实验室老鼠有一些相似之处，包括与母亲不可预测的分离。
早期结果令人鼓舞。在上个月上传到bioRxiv 的一项预印本研究中，记录了孤儿血液和唾液中脂肪酸水平的变化，这些变化模仿了受创伤小鼠——中观察到的变化，以及类似生物标记物sncRNA 的类似变化。研究结果表明，经历创伤后的小鼠和儿童中可能存在类似的途径。
波士顿塔夫茨大学的生物学家拉里·费格也尝试过类似的方法。他们发现，与没有压力的父母相比，精子中特定组sncRNA 水平发生改变的小鼠会使它们的后代更加焦虑、不善于交际。 Feige 还与一家精子库合作，在人类精子中寻找相同的sncRNA。他还要求捐赠者填写一份关于家庭虐待或功能障碍史的不良童年经历调查问卷。男性的ACE 分数越高，他们的精子sncRNA 谱与小鼠的精子sncRNA 谱越有可能匹配。
然而，这项研究并没有让所有人信服。其他遗传学家一直直言不讳地批评与创伤有关的表观遗传学证据，认为样本很小并且过度依赖流行病学研究。小鼠模型是最好的选择，但即使在小鼠身上，也没有看到可靠的实验结果。
2016 年发表的证据表明，在丰富的环境中长大的受创伤小鼠不会将创伤症状传递给后代。有限的数据表明，生活经历既可以在分子水平上治愈创伤，也可以造成伤害。在适当的情况下，环境丰富最终可以帮助纠正由创伤引起的一些变化。
研究人员指出，这项研究和其他研究表明表观遗传变化是可逆的，可能会改变围绕该主题的宿命论叙述。表观遗传变化可能是对环境的反应而发生的，这意味着负面的环境影响可能是可逆的。 （任天堂）
