一种罕见的疾病会导致人体加速衰老。患者在二三十岁就开始出现衰老症状，平均寿命只有55岁。科学家希望通过研究其致病基因和相关表观遗传学来了解衰老时钟的工作原理，最终延缓甚至逆转衰老过程。
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三十岁以上
长岛信明从20多岁起就感觉自己的身体在走下坡路。作为一名自卫队军官，他在日本最北端的北海道驻扎了12年，在大雪中爬行、打滚。健康问题日益严重—— 25岁时，他患上了白内障，28岁时，他的臀部出现疼痛，30岁时，他的腿部出现了皮肤问题。
33岁时，他被诊断出患有维尔纳综合症。这种疾病会导致身体衰老过快，症状包括皱纹、体重减轻、头发花白和秃顶。它还可能导致动脉硬化、心力衰竭、糖尿病和癌症。
我在东京以西约25 英里的千叶大学医院病房的苍白灯光下看到了长岛。一顶灰色的报童帽遮住了他长满雀斑的秃头。他的眉毛稀疏成了几缕。他戴着一副黑框眼镜来矫正视力下降。当他站起来在房间里慢慢走动时，他因关节炎而佩戴的人工髋关节感到疼痛。这些疾病通常出现在80岁的年轻人身上，但长岛只有43岁。
他告诉我，自从确诊以来，他一直进出医院。健康状况恶化迫使他离开日本自卫队。为了治疗衰老疾病，长岛已经进行了五六次手术，从脚趾到臀部再到眼睛。自首次确诊以来，他体重减轻了15 公斤，甚至需要拐杖才能行走几米。他在市政厅有一份临时工作，身体可以的时候去办公室，身体不行的时候就在家工作。
他记得自己被确诊后在开车回家的路上哭了。他把自己的病情告诉了父母。他的母亲因为没有生出一个更坚强的他而感到内疚，但他的父亲告诉他，如果他能忍受这种疾病，他就会成为一个坚强的人，也许科学家可以向他学习。获得一些有益于他人的知识。
除了性染色体X 和Y 之外，我们还继承了常染色体—— 体内每个基因的两个副本，一份来自母亲，一份来自父亲。沃纳综合征是一种常染色体隐性遗传疾病，这意味着只有父母双方都遗传了WRN 基因突变，才会发生这种疾病。
对于长岛的父母来说，衰老是很正常的事情。他们每个人都有一个功能正常的WRN 基因，因此没有表现出任何维尔纳综合征的症状。不幸的是，长岛继承了两个WRN突变基因。他的祖父母都还健在，预计活到90 岁，家里没有人患有维尔纳综合症。
维尔纳综合征直到1996 年才被发现，此后很少有病例被发现。截至2008年，全球仅记录了1,487例病例，其中1,128例发生在日本。
华盛顿大学维尔纳综合症国际登记处联席主任乔治·马丁认为，如果这种疾病不是日本独有的，那么全球实际病例数大约是目前记录数字的七倍，他说，大多数病例世界各地不会引起任何医生或登记处的注意。
他将日本病例数的不平衡归因于两个因素。首先，日本有很多山脉和岛屿，这会导致人与人之间的隔离。过去，生活在偏远地区的人们更有可能与基因相似的伴侣结婚生子。意大利撒丁岛也出现了类似的效果，那里也有维尔纳综合征患者。其次，该病的症状令人惊讶，而且在日本发生的频率比较高（全球每百万人中有1人受影响，而日本每10万人中有1人受影响），所以当维尔纳综合症出现时，日本的医疗系统比其他国家和地区能够做出更准确的诊断。
菅义伟
千叶大学医学院附属医院共记录临床确诊患者269人，其中116人尚在世。 （菅幸）就是其中之一，她只能坐在轮椅上行动。她的肌肉如此虚弱，以至于她无法进出浴缸，这使得她很难保持日本人每晚在蒸汽浴室中放松的习惯。她过去常常为自己和丈夫做早餐，但现在她每次站在炉子旁的时间不会超过一两分钟。她前一天晚上准备了速溶味噌汤，以便她的丈夫在早上5:30 上班前可以吃到。
须贺身材瘦弱，戴着一顶黑色短假发，细细的手腕如玻璃般脆弱，声音微弱而沙哑。她告诉我，一名家庭支持人员每周来她家三次，为她酸痛的腿包扎绷带。她的背部和腿部疼痛难忍。疼得我想截肢。但事情也有好的一面。菅义伟现年64 岁，远远超过维尔纳综合症患者55 岁的平均预期寿命。
目前，只有极少数维尔纳综合征患者在千叶医院接受治疗。最近他们成立了一个小组，互相鼓励。 Suga说：一旦我们开始聊天，我就完全忘记了身体的疼痛。长岛说，交流会通常都会以同一个问题结束：我为什么会得这种病？
从WRN基因开始
组蛋白
如果你解开细胞中所有23 对染色体，你会得到一条大约两米长的DNA 链。这种DNA 被压缩到大约万分之一米的空间中，使其比最紧凑的折纸作品还要密集。这种压缩的发生要归功于一种称为组蛋白的蛋白质。
表观基因组
DNA 和导致其折叠的组蛋白可以被化学标记。标记不会改变原始基因，但可以减弱或增强基因的活性。痕迹的位置和形式与我们的经历和外部环境有关，例如我们是否吸烟、是否有压力等。一些标记可能是随机的，或者如癌症一样，是基因突变的结果。科学家称这个标记为表观基因组。我们还不知道为什么我们的细胞有表观遗传标记，但其中一些可能与衰老有关。
表观遗传时钟
加州大学洛杉矶分校人类遗传学和生物统计学教授Steve Horvath 创建了一种使用化学标记（甲基化标记）的方法，他说这种方法可以超越皱纹、白发等衰老的外部迹象，从而更准确地测量你的生物年龄。这些标记物可以从血液、尿液、器官或皮肤组织样本中获得。
Horvath 的团队分析了18 名维尔纳综合征患者的血细胞，发现甲基化标记似乎正在快进：细胞的表观遗传年龄明显高于未患有维尔纳综合征的对照组。
长岛和须贺的遗传信息记录在千叶大学的数据库中。此类登记处还包括日本范围内的维尔纳综合征数据库和华盛顿大学的国际登记处。它们使研究人员能够了解基因如何发挥作用、它们与表观基因组的关系以及它们与衰老过程的关系。
科学家现在知道，WRN 编码的解旋酶是整个细胞中所有DNA 正常功能的关键，参与解码、复制、展开和修复过程。因此，WRN 的破坏会破坏整个基因组的稳定性。 DNA 的完整性受到损害，因此会产生更多的突变……以及更多的缺失和畸变，整个细胞都会受到影响。乔治·马丁说，大段DNA 被剪掉并重新排列。这些异常不仅存在于DNA 中，还存在于DNA 周围的表观遗传标记中。
一个有价值的问题是，这些痕迹是由疾病和衰老引起的，还是导致疾病、衰老和最终死亡的罪魁祸首？如果是后者，编辑或删除表观遗传标记是否可以预防衰老，治疗衰老引起的疾病呢？
在我们回答之前，要知道我们对添加表观遗传标记的过程和原因知之甚少。霍瓦斯认为，甲基化标记就像时钟的外壳，并不能决定使其计时的内部机制。像WRN 基因这样的线索可以找到螺栓和螺母，其他研究人员正在更深入地挖掘。
重置基因时钟
日本的Shinya Yamanaka 在2006 年和2007 年发表了两项研究，发现将四个基因（现在称为山中因子）放入任何成体细胞中可以将其恢复到早期状态。干细胞状态，干细胞可以分化成任何其他类型的细胞。上述成果为山中伸弥赢得了诺贝尔奖，并成为当前干细胞研究的基石。更有趣的是，它消除了表观遗传标记，将细胞的表观遗传年龄完全倒回到胎儿阶段。
研究人员在患有哈钦森-吉尔福德早衰综合症的小鼠身上重复了山中伸弥的实验。哈钦森-吉尔福德早衰综合征的症状与沃纳综合征相似，但仅影响儿童（沃纳综合征有时称为成人早衰症）。值得注意的是，这些小鼠短暂地恢复了活力，但几天之内就死亡了。细胞的完全重编程也会引发癌症，导致细胞功能丧失。
2016年，加州索尔克研究所的科学家们设计了一种方法，使用较低剂量的山中因子在较短的时间内部分逆转小鼠细胞的过早衰老。小鼠的过早衰老过程被减缓。早衰小鼠不仅比未经治疗的早衰小鼠显得更健康、更活泼，而且它们的细胞中的表观遗传标记也更少。此外，它们的寿命比未经治疗的小鼠长30%。当研究人员对正常衰老的小鼠进行相同的治疗时，它们的胰腺和肌肉也恢复了年轻的外观。
此外，科学家们正在小鼠身上使用基因编辑技术来添加或删除其他表观遗传标记，看看会发生什么。他们还尝试修改组蛋白，看看它是否会影响基因活性。其中一些技术已显示出逆转小鼠糖尿病、治疗肾病和肌肉萎缩症的效果。该团队目前正在啮齿类动物身上进行类似的实验，试图减轻关节炎和帕金森病的症状。
但这个重要的问题仍未得到解决：表观遗传标记的消失是否与细胞发育的逆转（可能还有细胞衰老）有关，还是一种不相关的副作用？科学家们仍在探索表观遗传标记。变化与衰老之间的关系，以及山中因子如何逆转衰老疾病。
Horvath表示，从表观遗传学的角度来看，身体许多器官的衰老具有共同的特征。大脑中的表观遗传衰老与肝脏或肾脏中的表观遗传衰老相似，都会产生类似的甲基化标记。他说，如果根据这些标记来判断，衰老很简单，因为它在不同的器官中具有高度的可重复性。
霍瓦特表示，重置或重写表观遗传时钟的想法引发了一波研究浪潮。他认为它有很大的潜力，但也带有淘金热的感觉。每个人手里都拿着一把铲子。
欧洲分子生物学实验室的分子生物学家杰米·哈克特说，这种兴奋源于你可以影响自己的基因的想法。在此之前似乎存在着某种宿命论。你必须接受你所拥有的一切，并且无法改变。
很痛，但还要继续
返回千叶大学医学院附属医院病房。长岛脱下了一只带鞋垫的高帮运动鞋，以减少走路时的疼痛。
他给我讲了他前女友的事。他们原本计划结婚。长岛确诊后，这位女士逐渐了解了病情，也做了基因检测，以确保这种疾病不会遗传给孩子。但她的父母得知情况后强烈反对，两人最终分手。
他现在有一个新女朋友了。长岛告诉我，他希望她能成为他的终身伴侣，但在此之前，他必须鼓起勇气征得她父母的同意。
长岛脱下一只棕色袜子，肿胀的脚底和脚踝上缠着白色绷带。绷带下面是破损的皮肤，以及疾病造成的红色疮口。他说：很痛（痛）。然后他笑了：来吧（Gambatte）。
