人类基因组的许多非编码区已被证明在调节基因活性、根据需要增加或减少基因活性方面具有重要的功能。这给癌症研究人员提出了新的挑战：如果编码区的突变导致细胞产生有缺陷的蛋白质，那么非编码区的突变会产生什么影响？基因组腹地（没有基因）的突变如何导致癌症？
鉴于非编码区参与基因调控，研究人员自然地假设这些区域的突变可能会破坏基因功能，从而促进癌症。然而，多项研究表明事实并非如此，非编码突变的生物学效应仍然是个谜。
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丹娜—法伯癌症研究所的研究人员在最近发表在期刊《自然-遗传学》 上的一篇论文中提供了解释。他们通过进行相当于局部思考的科学方法来实现这一目标：他们将研究限制在发生非编码突变的特定DNA 序列上。他们发现，在绝大多数研究案例中，突变具有表观遗传效应，改变了DNA 在特定区域的堆积紧密程度。这反过来又影响特定区域与DNA 其他部分或某些蛋白质的结合程度，所有这些都可能改变癌症相关基因的活性。
该研究首次证明了非编码突变可能影响癌症风险的广泛生物学机制。它还为治疗铺平了道路，通过阻断该系统，可以减少高危人群患某些癌症的机会。
哈佛医学院助理教授亚历山大·古塞夫博士说：“研究已经发现基因组中存在大量可能与癌症有关的突变，我们的研究也揭示了这种生物学的一个重要部分。”他与达纳法伯癌症研究所、伊莱和艾迪丝·布罗德研究所以及布莱根妇女医院的研究人员共同撰写了这篇论文。
突变会改变表达吗？
为了识别增加人患癌症风险的遗传或种系突变，研究人员进行了所谓的全基因组关联研究（GWAS）。在这些研究中，研究人员收集了数万或数十万人的血液样本，并扫描他们的基因组，以发现癌症患者比未患癌症的人更常见的突变或其他变化。
该测试已经产生了数千个此类突变，但其中只有一小部分位于基因组的编码部分，并且相对容易与癌症相关。乳腺癌就是一个例子。古谢夫说：“已发现超过300 种与该疾病风险增加相关的突变。” “其中只有不到10% 实际上位于基因内。其余的位于‘沙漠’地区，目前尚不清楚它们如何影响疾病风险。”的。”
为了尝试建立这种联系，研究人员收集了两组数据：显示特定类型癌症突变的GWAS 数据；以及显示特定类型癌症突变的GWAS 数据。以及该癌症类型的另一个基因组特征的数据，例如某些基因异常高水平的活性。或异常低。通过在称为共定位的过程中寻找这些数据集之间的重叠区域，研究人员可以确定突变是否对应于这些基因活性的增加或减少。如果这种关系存在，将有助于解释非编码突变如何导致癌症。
然而，尽管对此类研究进行了大量投资，但节点研究发现此类对应关系却很少。古谢夫说：“GWAS 发现的大量突变根本没有协同基因。” “在大多数情况下，与癌症风险相关的非编码突变与公共数据集中记录的基因表达（活动）的变化并不重叠。”
随着这条路线看起来越来越乏味，古谢夫和格里辛尝试了另一种更基本的方法。他们并没有从非编码突变可能影响基因表达的前提出发，而是询问如何改变自己的家庭环境——是否影响了附近的DNA。
“我们假设，如果你观察这些突变对局部表观遗传学的影响- 具体来说，它们是否导致附近的DNA 缠绕得更紧或更松- 我们将能够在基于表达的研究中检测到不明显的变化，”古谢夫说。
古谢夫说：“如果突变对疾病有影响，那么这种影响可能太微妙，无法在基因表达水平上捕获，但可能不会太微妙，无法在突变所在的局部表观遗传水平上捕获。”这附近发生了什么事。”
这就像之前的研究试图了解加利福尼亚州的一场火灾如何影响科罗拉多州的天气，而古谢夫和格里辛则想了解它对发生火灾的山坡产生了什么影响。
为此，他们进行了不同类型的叠加研究。他们获取了癌症相关突变的GWAS 数据和七种常见癌症的表观遗传变化数据，并研究了它们是否存在交叉以及在何处交叉。
结果与同位素研究的结果形成鲜明对比。 “我们发现，虽然大多数非编码突变对基因表达没有影响，但它们中的大多数确实对局部表观遗传调控有影响，”古谢夫说。 “我们现在对绝大多数癌症风险突变如何与癌症潜在相关有一个基本的生物学解释，这是一种以前未知的机制。”
使用这种方法，研究人员创建了一个突变数据库，现在可以通过已知的生物机制将其与癌症风险联系起来。该数据库可以作为药物研究的起点，通过针对这种机制，可以降低个体患某些癌症的风险。
“例如，如果我们知道某种转录因子（一种参与打开和关闭基因的蛋白质）与这些癌症相关突变之一结合，我们也许能够开发出一种针对该因子的药物，从而有可能降低风险出生缺陷，”古谢夫说。携带这种突变的人患癌症的可能性。”
