1928年，青霉素出现在弗莱明先生的培养皿上，在金黄色葡萄球菌最初生长的培养基中留下了一个空白的圆圈，为人类使用抗生素对抗细菌打开了大门。
为了解开青霉素的杀菌机制之谜，科学家们在显微镜下观察了青霉素对细菌的杀灭作用。
结果，我看到了令人惊讶的一幕。
细菌纷纷涌现，轰隆隆！砰！砰！地面爆炸了……
左：持续破裂的细菌右：正常生长的细菌
青霉素是如何引爆细菌的？
随后，经过近30年的探索，许多科学家认为，这主要是因为青霉素作为-内酰胺类抗生素，可以与细胞壁合酶青霉素结合蛋白（PBP）结合，抑制细菌内肽聚糖的交联。细胞壁。 [1]，最终导致细胞壁变得越来越脆弱，细菌最终会像大豆吸收过多水分而破裂细胞壁一样爆炸而死。
这种传统的认识在1970年被打破。
洛克菲勒大学的三位科学家用突破性的研究成果改变了上述观点：青霉素使细菌爆炸，依赖于一种名为——自溶素的酶，该酶降解细胞壁肽聚糖[2]。
（来源：dpma.de）
一石激起千层浪。
随后，科学家发现-内酰胺抗生素引起的其他细菌爆炸依赖于自溶素。
在细菌生长过程中，自溶素参与许多关键的细胞过程，对细菌生长极其重要。遗憾的是，没有人能够解决如何精确调控自溶素等肽聚糖降解酶以及青霉素如何破坏这一过程的两个问题。
哈佛医学院大卫·鲁德纳教授领导的研究小组终于解开了这个困扰学术界近50年的谜团，发现了青霉素导致细菌爆炸的秘密。文章发表在著名期刊eLife[3]上。
如今，随着耐药细菌的出现，鲁德纳教授的新发现对于新型抗生素的研发具有重要意义。
通讯作者Rudner 教授（来源：harvard.edu）
在揭晓鲁德纳教授团队的发现之前，有必要先向大家介绍一下细菌的生长繁殖过程以及已发现的青霉素的作用机制。
细菌细胞和人类细胞之间的主要区别之一是细菌有细胞壁，而人类细胞没有。青霉素等-内酰胺类抗生素正是基于这种差异，可以有效地攻击细胞壁并杀死细菌，而不伤害人体细胞。
我们都知道，根据细菌细胞壁的组成，通过染色可将细菌分为革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌，其中革兰氏阳性菌的细胞壁含有肽聚糖。
肽聚糖就像盔甲一样，保护细菌柔软的原生质体，防止它们因过度吸水而破裂。此前的研究认为青霉素的作用靶点是肽聚糖合酶PBP。青霉素抑制PBP 活性，导致细胞壁变得脆弱，最终破裂并死亡。这也与科学家在显微镜下观察到的结果一致。
细胞壁肽聚糖连接示意图，绿色为PBP
然而，洛克菲勒大学的三名科学家在1970年发现，抑制肺炎链球菌的自溶系统可以使这些细菌对青霉素产生耐药性。
抑制一个与青霉素作用机制无关的途径，怎么能让原本对青霉素敏感的细菌产生耐药性呢？
答案原来是，青霉素的抗菌机制依赖于肽聚糖的降解机制，抑制肽聚糖的合成实际上不足以引起细菌爆炸。
那么青霉素是如何调节细菌肽聚糖的降解的呢？鲁德纳教授的团队解开了这个谜团。
我们都知道，细菌在分裂时会生长并直接分裂成两半。这些生命活动需要细胞壁分裂或暴露一些小间隙[4, 5]。
那么，细菌是如何在固体细胞壁存在的情况下完成上述过程的呢？事实上，细菌很早就为自己准备了能够分解细胞壁的酶——肽聚糖水解酶（LytA），这就是自溶素较早引入的酶。
以肺炎链球菌为例，在细菌的生长繁殖过程中始终存在肽聚糖水解酶。即使在细菌快速繁殖的指数生长期，肽聚糖水解酶也保持相对稳定的水平。
当细菌生长达到稳定阶段时，少数细菌会爆发，类似于青霉素治疗引起的情况。科学家称这种现象为自溶。自溶的原因是肽聚糖水解酶LytA等自溶素失控。
那么肽聚糖水解酶这把双刃剑是如何被细菌控制的呢？
起点蛋糕看完这个过程，只能评价一个字：巧妙！
事实证明，正常情况下，肽聚糖水解酶是通过一种叫做细胞膜磷壁酸（LTA）的物质固定在细胞膜上的。由于细胞膜和细胞壁之间有一定的距离，肽聚糖水解酶和细胞壁是很好的。
然而，膜磷壁酸的形成是由一种称为TacL 的酶控制的[7]。如果TacL没有了，膜磷壁酸就无法形成，同时，另一种叫做细胞壁磷壁酸（WTA）的物质就会大量合成。这种细胞壁磷壁酸还可以固定肽聚糖水解酶。这样，肽聚糖水解酶就固定在细胞壁上，并开始降解细胞壁上的肽聚糖。
关于磷壁酸合成的那些事
写到这里，恐怕你已经猜到受青霉素影响的就是TacL了。
事实上，当研究人员在肺炎链球菌的培养基中添加青霉素时，他们发现TacL 的水平降低了。原来固定在细胞膜上的肽聚糖水解酶被转移到细胞壁上。肽聚糖被降解，细胞失去细胞壁的保护。大量的水分涌入细胞，细胞膜被淹没。
最后，它爆炸了。
在研究人员的努力下，肽聚糖水解酶调节蛋白TacL的神秘面纱终于被揭开，并进一步解释了抗生素始祖青霉素是如何用来打击犯罪、炸毁肺炎链球菌的。当然，最重要的是它为消灭病原菌提供了新的靶点和治疗思路。
抗生素与细菌的战斗还没有结束~
