为了解决这个问题，加州大学圣地亚哥分校医学院的研究人员使用最先进的实验和计算工具来准确展示酶如何与膜相互作用并提取其特定底物。
这些发现于2022 年1 月3 日发表在在线期刊《美国国家科学院院刊》 上。
Lp-PLA2 作用于血液中的脂蛋白，包括低密度脂蛋白和高密度脂蛋白等常见形式。这些脂蛋白颗粒由围绕着脂肪和胆固醇酯液滴的球形磷脂层组成。随着时间的推移，磷脂外层被氧化，吸引自由基并进一步氧化，导致斑块积聚和心血管疾病。
Lp-PLA2 从脂蛋白膜中提取这些氧化磷脂并释放其脂肪酸以供进一步代谢。准确理解这一过程的工作原理为治疗心血管疾病创造了新的机会。
加州大学圣地亚哥分校药理学、化学和生物化学杰出教授Edward A. Dennis 博士说：“我很高兴我们能够比以往更深入地了解这种酶的工作原理。”医学博士，该研究的资深作者。质量组学和计算分子动力学模拟的最新进展为我们提供了一幅胜过千言万语的图景。我们现在有一个简短的视频，展示了这种酶如何在原子水平上发挥作用，这应该可以帮助我们找到答案。找到激活或停用这种酶的方法，因为它对健康至关重要。”
这种先进的方法揭示了一个特定的肽区域，该区域由两个通过环连接的螺旋组成，作为酶活性位点的“门户”。正常情况下，这个“门”处于“关闭”状态，但当Lp-PLA2与磷脂膜结合时，它会发生异生素构象变化，打开“门”并增加活性位点的体积。
由第一作者Varnavas D. Mouchlis 博士领导的Dennis 团队还表明，Lp-PLA2 对哪种氧化磷脂底物具有最大的“亲和力”。他们进一步鉴定了一个与已知药物抑制剂的结合口袋不同的结合口袋，这可能成为未来治疗药物的新靶点。
这项研究是丹尼斯实验室为建立磷脂酶功能统一理论所做的一系列努力中的最新研究。该研究小组此前提出了这种膜促进的PLA2 酶的异生调节概念，但此前仅研究了在磷脂双层上发挥作用的酶（如在细胞和细胞内细胞器上看到的）。这项研究表明，类似的机制可用于促进磷脂酶对磷脂单层（例如脂蛋白）的作用。
Dennis 说：“PLA2 酶在炎症、消化、大脑健康等方面具有多种重要功能，因此令人惊讶的是，这么多类别的酶表现出相似的作用策略。” “我们对这个酶超家族的研究已经近50 年了，所以最终能够完全了解它们的工作原理真是令人满足，整个领域正在不断进步。”
